某些骨的原發性淋巴瘤的臨床和影像表現可類似于某些非腫瘤性疾病,如骨髓炎、嗜酸性肉芽腫,但在多數情況下,其影像表現是腫瘤性的改變,但具體到個例,可能與纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤或骨肉瘤相混淆。
術中可見少數病例的腫瘤組織內有明顯液化并被包裹,可能會誤診為骨髓炎。
確診依靠病理診斷,但有時病理也難以確定診斷。如果具有上述組織學特點的腫瘤組織取自淋巴結,可肯定診斷,最多可與何杰金氏肉瘤相混淆,但當受檢組織來源于骨骼時,則很難與尤文氏肉瘤鑒別。
最后,在個別情況下,骨的原發性淋巴瘤需與未分化上皮性癌的骨轉移、組織細胞增殖癥X的骨病灶之相鑒別,其原因是骨的原發性淋巴瘤病變的邊緣炎癥反應明顯。