注射用硼替佐米

處方藥醫(yī)保

通用名稱：注射用硼替佐米

批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183261

生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

功能主治：多發(fā)性骨髓瘤

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

【主要成分】：: 活性成份：硼替佐米化學(xué)名稱：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 輔料：甘露醇、氮氣

【功能主治】：: 多發(fā)性骨髓瘤

【用法用量】：: 本品可采用下列給藥方法: ●3-5秒靜脈推注(濃度1mg/mL),或者 ●皮下(濃度2.5mg/mL) 由于每種給藥途徑的重溶濃度不同，因此計算給藥體積時須仔細(xì)。鞘內(nèi)注射會導(dǎo)致死亡。未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進行治療時，于3~5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個療程6 周（如表1所示），共9個療程。在第1~4療程內(nèi)，每周給予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9療程內(nèi)，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。表1：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的給藥方案本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件： ?血小板計數(shù)應(yīng)≥70×109/L，ANC應(yīng)≥1.0×109/L ?非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級或基線水平表2：本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整美法侖和潑尼松的有關(guān)信息請參見其說明書。復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者單藥治療推薦劑量本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。 3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。對于超過8個療程的延續(xù)性治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥。對于復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，也可以按每周1次給藥、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13 天的休息期（第23至35天）。劑量調(diào)整以及重新開始治療當(dāng)發(fā)生任何3級非血液學(xué)毒性或任何4級血液學(xué)毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時，應(yīng) 暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。有因嚴(yán)重自主神經(jīng)病變導(dǎo)致中斷或停止治療的報告。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。表3：當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)性疼痛或者周圍感覺或運動神經(jīng)病變時推薦的劑量調(diào)整未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者本品與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松聯(lián)合用藥的推薦劑量本品劑量參見單藥治療部分。需治療6個療程，對于在第6個療程首次記錄緩解的患者，推薦再接受2個療程的治療。 3周為1個療程，在每個療程的第1天靜脈輸注以下藥物：利妥昔單抗375mg/m2、環(huán)磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每個療程的第1、2、3、4和5天口服潑尼松100 mg/m2。未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整每個療程的第1天之前（第一療程除外）： ?血小板計數(shù)應(yīng)≥100×109/L且中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）應(yīng)≥1.5×109/L ?血紅蛋白應(yīng)≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液學(xué)毒性應(yīng)已恢復(fù)到1級或基線水平如果發(fā)生任何3級非血液學(xué)毒性或3級血液學(xué)毒性（不包括神經(jīng)病變），必須暫停本品治療。表4：未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調(diào)整利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星或潑尼松的有關(guān)信息請參見其說明書。肝功能損傷患者輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損傷患者使用本品的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至 1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。表5：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調(diào)整表腎功能損傷的患者本品的藥代動力學(xué)不受患者腎功能損傷程度的影響，故腎功能損傷的患者無需調(diào)整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。給藥方法本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。皮下給藥時，應(yīng)將重溶溶液注射到大腿(右側(cè)或左側(cè))或腹部(右側(cè)或左側(cè))。多次皮下注射時應(yīng)輪換使用不同注射部位。如果皮下注射本品之后發(fā)生局部注射部位反應(yīng)的話，/可采用較低濃度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液進行皮下給藥，或者轉(zhuǎn)為靜脈注射。

【藥品相互作用】：: 硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素-蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多個信號級聯(lián)反應(yīng)，這種對正常穩(wěn)態(tài)機制的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白水解。體外試驗顯示硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延緩包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。體外試驗、離體試驗及動物模型數(shù)據(jù)表明，硼替佐米能夠促進成骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中 20S蛋白酶體活性的最大抑制（相對于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1mg/m2和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％到84％和73％到83％。

【注意事項】：: 應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì) 胞計數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。硼替佐米曾有因不慎的鞘內(nèi)注射而致死亡的病例報告。因此，硼替佐米僅用于靜脈注射，嚴(yán) 禁鞘內(nèi)注射。總體上，硼替佐米單藥治療的安全性特點與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 ?周圍神經(jīng)病變使用本品治療可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要影響感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴外周感覺神經(jīng)病的重度運動神經(jīng)病的報告。曾出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用硼替佐米治療期間神經(jīng)病變的癥狀（包括≥3級）可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感、神經(jīng)性疼痛或乏力。在一項對比硼替佐米靜脈注射與皮下注射的III期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）（表8）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高危患者獲益。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，可能需要調(diào)整本品的劑量、治療方案或調(diào)整為皮下給藥途徑。在一項硼替佐米對地塞米松單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗中，隨著劑量的調(diào)整，有51％的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經(jīng)病變而退出或有3級及以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉(zhuǎn)歸進行過研究。 ?低血壓在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者脫水，建議慎用本品。可以通過調(diào)整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。 ?心臟疾病有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，和/或發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險或危險系數(shù)極低患者的報告。應(yīng)對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監(jiān)測。一項單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長的個別案例，但并未確立因果關(guān)系。 ?肝臟的不良事件對于那些同時使用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。 ?肺部疾病曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如非感染性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時救治。在一項臨床試驗中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受大劑量（每天2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。有報告不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與硼替佐米相關(guān)的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進行全面診斷評價。 ?可逆性后部腦病綜合征（PRES）硼替佐米治療的患者曾報告出現(xiàn)PRES。PRES是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于證實該診斷。出現(xiàn)PRES的患者應(yīng)停用本品。曾有PRES史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 ?實驗室檢查在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。 ?血小板減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥本品可引起血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程開始時恢復(fù)到基線水平。血小板計數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在對多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一給藥方案中未觀察到累積血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的現(xiàn)象。在每次給藥前應(yīng)對血小板計數(shù)進行監(jiān)測。當(dāng)血小板計數(shù)<25000/μL ，應(yīng)停止治療。已有與硼替佐米相關(guān)的胃腸或腦內(nèi)出血的報告，此類患者應(yīng)考慮輸血和支持療法。在一項硼替佐米對比地塞米松的單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的研究中，平均血小板計數(shù)最低值約為基線的40％。血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計數(shù)的關(guān)系列于表16。地塞米松組和硼替佐米組重要的出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。表16：在一項硼替佐米對比地塞米松的III期試驗中血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計數(shù)的關(guān)系在既往未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者中進行了一項硼替佐米與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松（VcR-CAP）聯(lián)合治療研究，結(jié)果顯示VcR-CAP組≥4級血小板減少癥不良事件的發(fā)生率為32％，而利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）組則為 2％。VcR-CAP組和R-CHOP組≥3級出血不良事件的發(fā)生率分別為1.7％（4例患者）和1.2％（3例患者）。兩組中均無患者因出血事件而死亡。VcR-CAP組中無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血事件，而R- CHOP組中有1例CNS出血事件。VcR-CAP組和R-CHOP組中分別有23％和3％的患者進行了血小板輸注。 VcR-CAP組和R-CHOP組≥4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為70％和52％，VcR-CAP組和R-CHOP組≥4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為5％和6％。兩組中分別有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治療。 ?胃腸道不良事件使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補充體液和電解質(zhì)。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐和/或腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、輕度頭痛或昏迷應(yīng)咨詢醫(yī)生。 ?腫瘤溶解綜合征因為本品是細(xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)荷的患者具有腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險。應(yīng)密切監(jiān)測此類患者并采取適當(dāng) 的預(yù)防措施。 ?肝功能損傷的患者本品通過肝酶代謝，在中重度肝功能損傷患者體內(nèi)的暴露會增加。此類患者在使用本品治療時應(yīng)降低起始劑量并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。 ?對駕駛及操作機械能力的影響本品會引起疲勞、頭暈、昏暈或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。 ?請置于兒童不易拿到處。