注射用硼替佐米

藿香正氣口服液

活性成份：硼替佐米 化學名稱：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁 基]硼酸 分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 輔料：甘露醇、氮氣

蒼術、陳皮、厚樸（姜制）、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油。

正大天晴藥業集團股份有限公司

太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司

國藥準字H20183261

國藥準字Z50020409

多發性骨髓瘤

解表化濕，理氣和中。用于外感風寒、內傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉；胃腸型感冒見上述證候者。

本品可采用下列給藥方法: ●3-5秒靜脈推注(濃度1mg/mL),或者 ●皮下(濃度2.5mg/mL) 由于每種給藥途徑的重溶濃度不同，因此計算給藥體積時須仔細。 鞘內注射會導致死亡。 未經治療的多發性骨髓瘤患者 本品在聯合口服美法侖和口服潑尼松進行治療時，于3~5秒內經靜脈推注。每個療程6 周（如表1所示），共9個療程。在第1~4療程內，每周給予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9療程內，每周給予本品1次（第1、8、22和29天 ）。兩次給藥至少間隔72小時。 表1：未經治療的多發性骨髓瘤患者的給藥方案 本品與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整 本品與美法侖、潑尼松聯合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件： ?血小板計數應≥70×109/L，ANC應≥1.0×109/L ?非血液學毒性應降至1級或基線水平 表2：本品與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整 美法侖和潑尼松的有關信息請參見其說明書。 復發的多發性骨髓瘤患者和復發的套細胞淋巴瘤患者 單藥 治療推薦劑量 本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。 3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。 對于超過8個療程的延續性治療，可按標準方案給藥。對于復發的多發性骨髓瘤患者， 也可以按每周1次給藥、連續給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13 天的休息期（第23至35天）。 劑量調整以及重新開始治療 當發生任何3級非血液學毒性或任何4級血液學毒性（不包括下面討論的神經病變）時，應 暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發生與本品治療有關的神 經性疼痛或周圍感覺神經病變，建議按下表推薦的調整劑量進行治療，主治醫生應根據患者實 際病情選擇合適的劑量調整方案。有因嚴重自主神經病變導致中斷或停止治療的報告。如果患 者本身患有嚴重的神經病變，只有權衡利弊后方可使用本品。 表3：當發生與本品治療有關的神經性疼痛或者周圍感覺或運動神經病變時推薦的劑量調整 未經治療的套細胞淋巴瘤患者 本品與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松聯合用藥的推薦劑量 本品劑量參見單藥治療部分。需治療6個療程，對于在第6個療程首次記錄緩解的患者，推 薦再接受2個療程的治療。 3周為1個療程，在每個療程的第1天靜脈輸注以下藥物：利妥昔單抗375mg/m2、環磷酰 胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每個療程的第1、2、3、4和5天口服潑尼松100 mg/m2。 未經治療的套細胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調整 每個療程的第1天之前（第一療程除外）： ?血小板計數應≥100×109/L且中性粒細胞絕對計數（ANC）應≥1.5×109/L ?血紅蛋白應≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液學毒性應已恢復到1級或基線水平 如果發生任何3級非血液學毒性或3級血液學毒性（不包括神經病變），必須暫停本品治療 。 表4：未經治療的套細胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調整 利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星或潑尼松的有關信息請參見其說明書。 肝功能損傷患者 輕度肝功能損傷患者不需要調整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損傷患者使用 本品的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至 1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。 表5：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調整表 腎功能損傷的患者 本品的藥代動力學不受患者腎功能損傷程度的影響，故腎功能損傷的患者無需調整本品的劑 量。由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品。 給藥方法 本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射 用0.9％氯化鈉溶液沖洗。皮下給藥時，應將重溶溶液注射到大腿(右側或左側)或腹部(右側或 左側)。多次皮下注射時應輪換使用不同注射部位。 如果皮下注射本品之后發生局部注射部位反應的話，/可采用較低濃度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液進行皮下給藥，或者轉為靜脈注射。

口服。一次5～10毫升，一日2次，用時搖勻。

對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

本品可能引起惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、頭暈等。

多發性骨髓瘤

解表化濕，理氣和中。用于外感風寒、內傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉；胃腸型感冒見上述證候者。

復發或難治性多發性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗不良反應總結 在三項臨床研究中評價了硼替佐米在推薦劑量1.3mg/m2下的療效和安全性，包括一項隨機的 地塞米松對照III期試驗（M34101-039），治療669例經1~3線治療后復發或難治性多發 性骨髓瘤患者；一項單臂、開放性、多中心的II期試驗，治療202例至少曾接受過2種治 療且近期發現疾病進展的患者（M34100-025）；一項評價硼替佐米劑量-效應的II期臨床試 驗，對復發性多發性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m2或1.3mg/m2治療（M34100-024）， 這些患者曾在一線治療過程中或過后發生疾病進展或復發。 表6：在治療復發或難治性多發性骨髓瘤的II期和III期臨床試驗中硼替佐米的不良反應 復發的多發性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對比皮下給藥的臨床試驗不良反應總結 在一項III期臨床試驗中評價硼替佐米皮下給藥在推薦劑量1.3mg/m2下的安全性和有效性 。這是一項在222名復發的多發性骨髓瘤患者中進行的皮下給藥對比靜脈注射給藥的隨機、 對照試驗。 表7：在靜脈注射給藥對比皮下注射給藥治療復發的多發性骨髓瘤的III期臨床試驗中，≥10％ 患者報告的硼替佐米藥物不良反應 雖然靜脈注射給藥與皮下給藥治療組的總體安全性數據類似，下表重點列出了在兩個治療組中 總發生率相差超過10％的藥物不良反應。 表8：在治療復發的多發性骨髓瘤的III期試驗中，靜脈注射給藥治療組與皮下注射給藥治療組 間總發生率相差>10％的藥物不良反應，按毒性分級和是否導致停藥分類 接受皮下給藥的患者發生3級或以上毒性的治療中出現的藥物不良反應的總發生率比靜脈給 藥組低13％（分別為57％對70％），導致停用硼替佐米的比例比靜脈給藥組低5％（22％對 27％）。有關腹瀉（皮下組為24％對靜注組為36％）、胃腸和腹部疼痛（皮下組為6％對靜注 組為19％）、虛弱狀態（皮下組為27％對靜注組為39％）、上呼吸道感染（皮下組為14％對 靜注組為26％）以及周圍神經病變（不另分類）（皮下組為38％對靜注組為53％）的總體發 生率，皮下組比靜注組低12％~15％。另外，3級及以上毒性的周圍神經病變的發生率皮下組 比靜注組低10％（皮下組為6％對靜注組為16％），而且因外周感覺神經病而停藥的比例皮下 組（5％）比靜注組（12％）低7％。 有6％的患者報告在皮下給藥后出現了局部不良反應，多數為發紅。只有2名（1％）受試者報 告有重度反應。這些重度局部反應包括1例瘙癢，1例發紅。這些反應很少導致劑量調整， 經過6天（中位數）后均消退。 復發的多發性骨髓瘤患者的再治療 下表總結了經靜脈注射硼替佐米再治療的復發的多發性骨髓瘤患者中，至少10％患者報告的硼 替佐米藥物不良反應（MMY-2036研究）。表9：≥10％患者報告的硼替佐米藥物不良反應的發 生率（MMY-2036研究） 硼替佐米聯合給藥治療復發的多發性骨髓瘤患者的臨床試驗總結 下表總結了接受硼替佐米聯合地塞米松（MMY-2045研究）或硼替佐米聯合聚乙二醇多柔比 星脂質體（DOXIL-MMY-3001研究）治療復發的多發性骨髓瘤，至少10％患者報告的藥物不良 反應。 表10：最常見的（任一治療組至少10％患者報告）治療期間出現的藥物不良反應，根據毒性級 別、系統器官分類、首選術語分類，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究） 未經治療的多發性骨髓瘤患者的臨床試驗不良反應總結 下表列出了在一項前瞻性III期研究中，未經治療的340例多發性骨髓瘤患者，硼替佐米靜 脈注射（1.3mg/m2）合用MP聯合療法[美法侖（9mg/m2）和潑尼松（60mg/m2）]的安全性 數據。 表11：在硼替佐米合用MP聯合療法的試驗中，≥10％的患者報告的治療中出現的與藥物相關的 不良事件 帶狀皰疹病毒再激活 醫生應考慮對使用硼替佐米的患者給予抗病毒預防性治療。在參加III期研究的未經治療的 多發性骨髓瘤患者中，與MP治療組相比，帶狀皰疹的再激活在硼替佐米合用MP組的患者中 更常見（分別為4％和14％）。在硼替佐米合用MP治療組中，26％的患者接受了抗病毒預防， 在未接受預防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發生率為17％，而在接受預防性抗病毒治療的患 者中為3％。 在未經治療的且適合骨髓移植的多發性骨髓瘤患者接受硼替佐米靜脈注射（1.3mg/m2）后， 可能與硼替佐米有因果關聯的不良反應列于下表。在MMY-3003研究中，410名接受硼替佐米 聯合多柔比星和地塞米松治療的患者與411名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患 者進行對比；在IFM2005-01研究中，239名接受硼替佐米僅聯合地塞米松治療的患者與239 名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進行對比；在MMY-3010研究中，130名接 受硼替佐米聯合沙利度胺和地塞米松治療的患者與126名接受沙利度胺和地塞米松治療的患 者進行對比。上述三項研究（MMY3003、IFM2005-01和MMY3010）若在移植情況下進行，則下 表中所列不良反應僅限于誘導期。 表12：誘導期發生率≥10％的治療中出現的藥物不良反應的發生率 中國患者的不良反應 此項針對未經治療的多發性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者，其中20例被隨機分入硼替 佐米聯合MP治療組，21例被隨機分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現的藥物相關 不良事件。 表13：中國患者在治療中出現的與藥物相關的不良事件 復發的套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗不良反應總結 在一項II期臨床研究中（M34103-053）評價了155例復發的套細胞淋巴瘤患者接受硼替佐 米的推薦劑量1.3mg/m2的安全性。硼替佐米在套細胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發性 骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區別為：多發性骨髓瘤患者報告出現 的血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發熱高于套細胞淋巴瘤患者，而套 細胞淋巴瘤患者報告出現的周圍神經病變、皮疹和瘙癢高于多發性骨髓瘤患者。 未經治療的套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗總結 表14描述了一項前瞻性隨機研究的安全性數據，該研究中240例未經治療的套細胞淋巴瘤 患者接受硼替佐米靜脈注射（1.3mg/m2）與利妥昔單抗（375mg/m2）、環磷酰胺（750 mg/m2）、多柔比星（50mg/m2）和潑尼松（100mg/m2）（VcR-CAP）聯合治療。 兩組中≥3級出血事件的發生率相似（VcR-CAP組4例，R-CHOP組3例）。VcR-CAP組的 所有≥3級出血事件均消退且無后遺癥。 VcR-CAP組中有31％患者報告了感染，R-CHOP組中有23％患者報告了感染。兩組均報告了 呼吸道和肺部感染事件，主要的首選術語為感染性肺炎（VcR-CAP組為8％，R-CHOP組為5％ ）。 VcR-CAP組和R-CHOP組帶狀皰疹再激活的發生率分別為4.6％和0.8％。研究方案修訂版中 規定必須使用預防性抗病毒治療。 表14：比較VcR-CAP和R-CHOP的套細胞淋巴瘤研究（研究LYM-3002，N=482）中最常 報告（≥5％）的3級和≥4級不良反應 上市后經驗 以上臨床試驗中未報告的，但有臨床重要意義的藥物不良反應列于表15。 以下不良反應的發生率是基于硼替佐米上市后的全球用藥經驗。不良反應根據發生頻率分為： 很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且<1/10）；少見（≥1/1000，且<1/100）；罕見 （≥1/10000，且<1/1000）；極罕見（<1/10000，包括個別病例）。 如下自發報告的不良反應數據并不能精確評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發生率。 并不代表臨床試驗或流行病學研究中所示的真實發生率。 表15:上市后不良反應報告

應在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生監督下使用，且應在使用本品的過程中頻繁地監測全血細 胞計數（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。 硼替佐米曾有因不慎的鞘內注射而致死亡的病例報告。因此，硼替佐米僅用于靜脈注射，嚴 禁鞘內注射。 總體上，硼替佐米單藥治療的安全性特點與聯合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 ?周圍神經病變 使用本品治療可能會導致周圍神經病變（PN），主要影響感覺神經，但是也有伴或不伴外周 感覺神經病的重度運動神經病的報告。 曾出現周圍神經病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經病變體征的患者在使 用硼替佐米治療期間神經病變的癥狀（包括≥3級）可能加重。建議監測此類患者神經病變的 癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感、神經性疼痛或乏力。在一項對比 硼替佐米靜脈注射與皮下注射的III期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經病 變事件的發生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神 經病變的發生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）（表8）。因此在靜脈注射與皮下注射 兩組治療反應率相當的基礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經病變或周圍神經病變高 危患者獲益。 如果患者出現新的周圍神經病變或其癥狀加重，可能需要調整本品的劑量、治療方案或調整 為皮下給藥途徑。在一項硼替佐米對地塞米松單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，隨著 劑量的調整，有51％的2級及2級以上的周圍神經病變患者報告周圍神經病變有改善或消失 。在一項多發性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經病變而退出或有3級及以上周圍神經病 變的患者中有73％報告周圍神經病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經病變的長 期轉歸進行過研究。 ?低血壓 在單藥治療多發性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明 的低血壓）的發生率為11％至12％。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈 厥的病史、服用能導致低血壓的藥物或者脫水，建議慎用本品。可以通過調整抗高血壓藥物、 補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經藥物治療直立性或體位性低血壓。 ?心臟疾病 有發生急性充血性心衰或惡化，和/或發生左心室射血分數降低的報告，其中包括無左心室射 血分數降低風險或危險系數極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行 密切監測。一項單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發心臟疾病的發生率 為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源 性休克、肺水腫）的發生率相似，分別為5％和4％。有發生QT間期延長的個別案例，但并未 確立因果關系。 ?肝臟的不良事件 對于那些同時使用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭的 報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可 能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。 ?肺部疾病 曾有患者發生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如非感染性肺炎、間質性肺 炎、肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件 的報告比例較高。對于新出現的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。 在一項臨床試驗中，2例復發的急性髓白血病患者在接受大劑量（每天2g/m2）的阿糖胞苷 持續輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發生了ARDS而死亡。 有報告不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現與硼替佐米相關的肺動脈高壓。出現新的心肺 疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。 ?可逆性后部腦病綜合征（PRES） 硼替佐米治療的患者曾報告出現PRES。PRES是一種罕見的、可逆的神經障礙，可表現為癲 癇發作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經障礙。腦成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于證實該診斷。出現PRES的患者應停用本品。曾有PRES史的患者 重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 ?實驗室檢查 在使用本品治療期間應密切監測全血細胞計數。 ?血小板減少癥/中性粒細胞減少癥 本品可引起血小板減少癥和中性粒細胞減少癥，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值 ，在下一個療程開始時恢復到基線水平。血小板計數降低和恢復這種周期性模式在對多發性骨 髓瘤和套細胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一給藥方案中未觀察到累積血小板減少癥和 中性粒細胞減少癥的現象。在每次給藥前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25000/μL ，應停止治療。已有與硼替佐米相關的胃腸或腦內出血的報告，此類患者應考慮輸血和支持療 法。在一項硼替佐米對比地塞米松的單藥治療多發性骨髓瘤的研究中，平均血小板計數最低值 約為基線的40％。血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系列于表16。地塞米松組 和硼替佐米組重要的出血事件的發生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。 表16：在一項硼替佐米對比地塞米松的III期試驗中血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計 數的關系 在既往未經治療的套細胞淋巴瘤患者中進行了一項硼替佐米與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比 星和潑尼松（VcR-CAP）聯合治療研究，結果顯示VcR-CAP組≥4級血小板減少癥不良事件的 發生率為32％，而利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）組則為 2％。VcR-CAP組和R-CHOP組≥3級出血不良事件的發生率分別為1.7％（4例患者）和1.2％ （3例患者）。 兩組中均無患者因出血事件而死亡。VcR-CAP組中無中樞神經系統（CNS）出血事件，而R- CHOP組中有1例CNS出血事件。VcR-CAP組和R-CHOP組中分別有23％和3％的患者進行了 血小板輸注。 VcR-CAP組和R-CHOP組≥4級中性粒細胞減少癥的發生率分別為70％和52％，VcR-CAP組 和R-CHOP組≥4級發熱性中性粒細胞減少癥的發生率分別為5％和6％。兩組中分別有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治療。 ?胃腸道不良事件 使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果 患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐和/或腹瀉，應告知患 者采取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、輕度頭痛或昏迷應咨詢醫生。 ?腫瘤溶解綜合征 因為本品是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發癥。 在治療前處于高腫瘤負荷的患者具有腫瘤溶解綜合征的風險。應密切監測此類患者并采取適當 的預防措施。 ?肝功能損傷的患者 本品通過肝酶代謝，在中重度肝功能損傷患者體內的暴露會增加。此類患者在使用本品治療 時應降低起始劑量并應嚴密監測其毒性。 ?對駕駛及操作機械能力的影響 本品會引起疲勞、頭暈、昏暈或視力模糊。故出現上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。 ?請置于兒童不易拿到處。

1.忌煙、酒及辛辣、生冷、油膩食物，飲食宜清淡。