轉(zhuǎn)移性肝癌疾病病因

　一、發(fā)病原因：

　　全身各臟器的癌腫幾乎均可轉(zhuǎn)移至肝臟。惡性腫瘤可以向周圍組織直接浸潤(rùn)，或侵入淋巴管、血管及體腔，之后癌細(xì)胞隨淋巴液、血液及各種腔道轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處。癌細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移主要取決于其本身的惡性生物學(xué)特性及機(jī)體免疫狀態(tài)。癌細(xì)胞具有阿米巴樣活動(dòng)能力，能自主地向周圍組織浸潤(rùn)和運(yùn)動(dòng);癌細(xì)胞之間黏著力下降使其具有易脫落傾向，增加了轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì);癌細(xì)胞高表達(dá)某些整合素可能賦予癌細(xì)胞遷移的動(dòng)力，使其易于穿透基底膜;機(jī)體某些黏附分子(adhesive molecule)有助于癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移臟器中的滯留;癌細(xì)胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。由于荷瘤宿主大多存在機(jī)體免疫功能低下，不能有效識(shí)別和殺傷轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，一旦癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處臟器停留，可釋放多種生長(zhǎng)因子及其受體，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)，使癌細(xì)胞自主性無限制生長(zhǎng)。癌細(xì)胞的這種惡性生物學(xué)特性與其所攜帶的遺傳信息，如DNA倍體或干系水平有一定關(guān)系，異倍體的癌細(xì)胞較二倍體的癌細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。肝臟由于本身解剖及血供的特點(diǎn)，可能更易給多種癌細(xì)胞提供滯留的生長(zhǎng)空間和營(yíng)養(yǎng)來源。

　　人體各部位癌腫轉(zhuǎn)移至肝臟的途徑有門靜脈、肝動(dòng)脈、淋巴路和直接浸潤(rùn)4種。

1.門靜脈轉(zhuǎn)移：

凡血流匯入門靜脈系統(tǒng)的臟器，如食管下端、胃、小腸、結(jié)直腸、胰腺、膽囊及脾等的惡性腫瘤均可循門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟，這是原發(fā)癌播散至肝臟的重要途徑。有報(bào)道門靜脈血流存在分流現(xiàn)象，即脾靜脈和腸系膜下靜脈的血流主要進(jìn)入左肝，而腸系膜上靜脈的血流主要匯入右肝，這些門靜脈所屬臟器的腫瘤會(huì)因不同的血流方向轉(zhuǎn)移至相應(yīng)部位的肝臟。但臨床上這種腫瘤轉(zhuǎn)移的分流情況并不明顯，而以全肝散在性轉(zhuǎn)移多見。其他如子宮、卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后組織等部位的癌腫，亦可通過體靜脈或門靜脈的吻合支轉(zhuǎn)移至肝;也可因這些部位的腫瘤增長(zhǎng)侵犯門靜脈系統(tǒng)的臟器，再轉(zhuǎn)移至肝臟;或先由體靜脈至肺，然后再由肺到全身循環(huán)而至肝臟。

　　2.肝動(dòng)脈轉(zhuǎn)移：

任何血行播散的癌腫均可循肝動(dòng)脈轉(zhuǎn)移到肝臟，如肺、腎、乳腺、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、鼻咽、皮膚及眼等部位的惡性腫瘤均可經(jīng)肝動(dòng)脈而播散至肝臟。轉(zhuǎn)移至肝臟者也較常見。

　　3.淋巴路轉(zhuǎn)移：

盆腔或腹膜后的癌腫可經(jīng)淋巴管至主動(dòng)脈旁和腹膜后淋巴結(jié)，然后倒流至肝臟。消化道癌腫也可經(jīng)肝門淋巴結(jié)循淋巴管逆行轉(zhuǎn)移到肝臟。乳腺癌或肺癌也可通過縱隔淋巴結(jié)而逆行轉(zhuǎn)移到肝臟，但此轉(zhuǎn)移方式較少見。臨床上更多見的是膽囊癌沿著膽囊窩的淋巴管轉(zhuǎn)移到肝臟。

　　4.直接浸潤(rùn)：

肝臟鄰近器官的癌腫，如胃癌、橫結(jié)腸癌、膽囊癌和胰腺癌等，均可因癌腫與肝臟粘連由癌細(xì)胞直接浸潤(rùn)而蔓延至肝臟，右側(cè)腎臟和腎上腺癌腫也可以直接侵犯肝臟。

　　二、發(fā)病機(jī)制：

　　1.肝臟是極為適宜于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的器官，其中又以胃腸道腫瘤最易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這與肝臟接受門靜脈系統(tǒng)的血液灌流有關(guān)。至于肝臟如何成為轉(zhuǎn)移癌最常發(fā)生的器官，絕不僅是血液豐富和淋巴引流所致，其內(nèi)在機(jī)制尚未明了。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是多步驟的復(fù)雜過程，包括原發(fā)灶癌細(xì)胞脫落、透過脈管壁、進(jìn)入血循環(huán)或淋巴系統(tǒng)后的生存、選擇著床組織或器官、著床后癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂形成轉(zhuǎn)移灶等。肝臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)亦可能對(duì)發(fā)生腫瘤產(chǎn)生影響，肝臟血流經(jīng)肝竇，竇內(nèi)皮細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞起到將癌細(xì)胞駐留的作用;肝臟豐富的雙重血液供應(yīng)亦有助于轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞栓子取得營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，而肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的特點(diǎn)是具有大小不一的孔隙;肝竇內(nèi)尚有Kupffer 細(xì)胞，它的特點(diǎn)是善于捕捉肝竇血流中的顆粒性物質(zhì)，攔阻血流中腫瘤細(xì)胞的去路。伴隨著Kupffer 細(xì)胞的血小板更有助于將腫瘤細(xì)胞捕捉。腫瘤細(xì)胞若要能生存下來，必須穿過肝竇內(nèi)皮細(xì)胞層達(dá)到Disse 間隙，否則便會(huì)被Kupffer 細(xì)胞包圍和消滅。在Disse 間隙，該處為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了優(yōu)良生長(zhǎng)條件，既有從 肝竇血流來的富于營(yíng)養(yǎng)素的濾過液，又無其他細(xì)胞的對(duì)抗和干擾，因而肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展往往比其他部位的轉(zhuǎn)移灶快得多。當(dāng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，病人亦往往首先由于肝轉(zhuǎn)移而危及生命。

　　2.現(xiàn)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞經(jīng)過約20次倍增，可達(dá)到直經(jīng)1mm，約100萬個(gè)細(xì)胞數(shù)時(shí)，即具有轉(zhuǎn)移的能力。此時(shí)腫瘤結(jié)節(jié)還難于被現(xiàn)代先進(jìn)影像檢查所發(fā)現(xiàn)。可見要發(fā)現(xiàn)一個(gè)真正的原位癌，特別是像肝臟那樣深在的器官是十分困難的。當(dāng)腫瘤結(jié)節(jié)再行20～80次的倍增時(shí)，才可能被現(xiàn)代的檢查方法所發(fā)現(xiàn)。因而當(dāng)早期發(fā)現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)時(shí)，實(shí)際上腫瘤已存在數(shù)月至數(shù)年的時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)腫瘤已具備轉(zhuǎn)移的能力。

　　3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，每克腫瘤組織，每24小時(shí)內(nèi)可有400萬個(gè)腫瘤細(xì)胞脫落，可成為轉(zhuǎn)移的源泉。但是其中90%的腫瘤細(xì)胞很快便在循環(huán)中消失，99%以上會(huì)很快死亡，故轉(zhuǎn)移亦非均為有效，它取決于身體的防御能力、局部條件、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性等多種因素。脫落至循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞，大部分是分散的，不到0.1%有可能聚合形成細(xì)胞團(tuán)塊或瘤栓，后者能在新的部位建立起轉(zhuǎn)移灶的機(jī)會(huì)要比分散的細(xì)胞高得多。在建立轉(zhuǎn)移灶之際，腫瘤細(xì)胞需要穿過微血管內(nèi)膜至血管周圍，當(dāng)腫瘤結(jié)節(jié)達(dá)到1～3mm時(shí)，就須建立其自身的血管供應(yīng)，以維持不斷增殖的需要，并且轉(zhuǎn)移灶又可成為新的轉(zhuǎn)移源泉。若無足夠的血循環(huán)建立，腫瘤細(xì)胞僅靠營(yíng)養(yǎng)素的擴(kuò)散來維持時(shí)，則腫瘤細(xì)胞在繁殖與死亡間取得平衡，腫瘤即保持1～3mm的大小而不致增大。

　　4.腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移站是引流該部的毛細(xì)血管網(wǎng)或淋巴結(jié)，故內(nèi)臟腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)首站是肝臟，但有些轉(zhuǎn)移灶保持潛伏而不發(fā)展成為大塊的轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤細(xì)胞的潛伏性有關(guān);細(xì)胞的潛伏性是指轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞處于細(xì)胞分裂的G1期，但保持其隨后分裂的能力。此可解釋為何臨床上所見原發(fā)腫瘤切除多年后又出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。有不少實(shí)驗(yàn)證明，手術(shù)、激素作用，免疫功能受損均可使?jié)摲霓D(zhuǎn)移瘤細(xì)胞活化、生長(zhǎng);臨床上一些刺激因素如放射、手術(shù)創(chuàng)傷、妊娠、應(yīng)激狀態(tài)、感染也會(huì)激發(fā)潛伏的腫瘤細(xì)胞活化、生長(zhǎng)成為大的腫瘤。肝臟接受門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血流供應(yīng)，肝轉(zhuǎn)移可來自門靜脈循環(huán)和體循環(huán)，即瘤細(xì)胞通過肺毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。肝轉(zhuǎn)移瘤血液供應(yīng)的研究提示，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)增大時(shí)，有新的血管生成，而原有的血管或正常的血管發(fā)生閉塞。早期的轉(zhuǎn)移，當(dāng)腫瘤小于1mm時(shí)，營(yíng)養(yǎng)主要來自周圍循環(huán)的擴(kuò)散;瘤體達(dá)1～3mm時(shí)，動(dòng)脈、門靜脈、混合的毛細(xì)血管網(wǎng)在腫瘤的周圍形成;當(dāng)腫瘤進(jìn)一步增大時(shí)，血流供應(yīng)情況即復(fù)雜化，約有90%主要血供來自肝動(dòng)脈;故有人提出用肝動(dòng)脈結(jié)扎以治療轉(zhuǎn)移性肝癌;一旦腫瘤體積達(dá)1.5～3.0cm時(shí)，血流供應(yīng)亦更為復(fù)雜。從血管造影等影像學(xué)觀察，血流仍然主要來自肝動(dòng)脈。由于肝血供的雙重性，在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤有的可在動(dòng)脈CT掃描時(shí)顯示為高密度影，有的可能不顯示;同樣，在門靜脈CT掃描時(shí)，亦可以有類似的效應(yīng)。

　　5.肝臟的轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)大小不一，數(shù)目不等，可呈孤立的1～2個(gè)結(jié)節(jié)，但多數(shù)呈彌漫多發(fā)結(jié)節(jié)，可散布于肝的一葉或全肝。癌結(jié)節(jié)外觀多呈灰白色，質(zhì)地較硬，結(jié)節(jié)中央常因壞死而凹陷，與周圍肝組織之間有明顯分界，包膜多完整。癌腫多位于肝的周邊，但也有深藏于肝實(shí)質(zhì)之中。

　　6.繼發(fā)性肝癌的病理組織形態(tài)與其原發(fā)癌相似，如來自胃腺癌或結(jié)腸腺癌的肝臟轉(zhuǎn)移性癌，其組織中可顯示腺癌結(jié)構(gòu);來自眼部黑色素瘤的瘤組織中，因含有黑色素而呈棕色或黑色。但有些病例并非如此，可因腫瘤細(xì)胞分化太差而不能鑒別其原發(fā)癌的特征。經(jīng)血路轉(zhuǎn)移至肝臟的繼發(fā)性癌，其原發(fā)癌可以很小而不被發(fā)現(xiàn)，但肝臟轉(zhuǎn)移癌的生長(zhǎng)卻很快，且侵及整個(gè)肝臟。肝臟的轉(zhuǎn)移性癌很少合并肝硬化，也不侵犯門靜脈或形成癌栓，這和原發(fā)性肝細(xì)胞癌不同。