一、癥狀
病程早期多數患者僅表現為遇冷或接觸冷水時出現手指或足趾雷諾現象，但這些病例中并非出現肢端蒼白-發紺-紫紅色這種典型的雷諾現象經過，而是更多的病例出現發紺為主要表現過程。隨著病情的發展，遇冷時尚可出現肢體疼痛、麻木，也可有關節疼痛或肌肉疼痛，甚至出現紫癜或皮膚紫色花紋。
1.皮膚、黏膜損害 最常見為反復發作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻、耳、口腔等其他暴露部位。紫癜呈間歇發作，成批出現，每次發作可持續數天到1周，多數病例可反復發作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關節處的皮損有時可出現皮膚潰瘍。
雖然遇冷、外傷、運動、長期站立或急性感染可以誘發皮膚損害，但其癥狀與環境溫度無關，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進行性發展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復出現寒冷性蕁麻疹。這些皮膚黏膜的表現有時可為疾病活動的惟一癥狀。
2.關節 多關節疼痛是本病的另一種常見的早期表現，全身任何關節均可受累，但以手和踝關節最為常見。有時癥狀發作可伴有肌痛，甚至無關節癥狀的情況下也可出現輕度肌痛和乏力。關節肌肉的癥狀有時與整個病情不平行，可隨著病情的發展而消失，這種關節病變常無明顯的晨僵現象。
3.腎損害 半數以上的患者有腎臟受累的表現，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害的患者表現為急、慢性腎小球腎炎，少數患者可出現急進性腎炎，甚至很快發展為尿毒癥。腎臟損害有時是無癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規化驗或隨訪過程中發現有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高。因此在對本病檢查時應對腎臟及其功能做常規檢查。
4.消化系統 有2/3的患者可出現肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無癥狀的，嚴重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細胞和淋巴細胞浸潤。在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發作或加劇，有時患者可出現上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性;腸系膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便秘。個別患者可發生非典型性消化性潰瘍。
5.神經系統 約1/3的患者可出現中樞神經系統癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見，表現為腦病、腦神經麻痹、錐體束征、脊髓炎和錐體外系統表現。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經系統血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發生淤血、出血和炎性細胞浸潤，同時可有神經脫髓鞘發生。一些患者也可有多發性非對稱性周圍神經病變，早期表現為感覺異常，也可出現運動障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。
6.其他 本病也可累及心臟，表現為心肌炎、冠狀動脈炎、一過性心包炎和心律失常等，但發生率較低，常常是無癥狀性的。肺部受累可表現為肺間質纖維化和輕度胸膜炎。個別病例可出現腎上腺皮質和胰腺受累的現象，往往是通過病理學檢查而發現的。有時可出現全身淺淋巴結腫大或下肢淋巴結腫大。
二、診斷
對遇冷時出現或加重的非血小板減少性紫癜、關節肌肉疼痛，伴有或不伴有腎炎的病例，應高度懷疑原發性冷球蛋白血癥的可能，再通過測定體內冷球蛋白陽性時可確診本病。但應依次排除如下疾病引起的繼發性冷球蛋白血癥，如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、原發性巨球蛋白血癥、亞急性細菌性心內膜炎、傳染性單核細胞增多癥、結節病、系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎等，最后通過免疫學檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學類型。
