淀粉樣變性疾病病因

一、發(fā)病原因

　　淀粉樣變性的病因迄今尚未闡明，但可能與以下因素有關(guān)：

1.理化因素

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可用細(xì)菌毒素如大腸埃希桿菌內(nèi)毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血漿球蛋白、甲膽蒽、膠狀硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射線等理化因素來(lái)制造淀粉樣變性的模型，不過(guò)最常用的是酪蛋白，將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下注射，每周2次，3個(gè)月后即可發(fā)生淀粉樣變性。

　　2.免疫因素

淀粉樣物沉積多伴有慢性或復(fù)發(fā)性感染或炎癥性疾病如結(jié)核、瘤性麻風(fēng)、梅毒等疾病，但不同國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率差別很大。據(jù)報(bào)道，印度約3/4(150/200)的繼發(fā)性淀粉樣變性系結(jié)核病引起，而北美極少。瘤性麻風(fēng)伴發(fā)淀粉樣變性以非洲、印度、東南亞、南美等地多見(jiàn)，發(fā)病率為3%～33%。其他如慢性骨髓炎、燒傷、截癱伴褥瘡、慢性腎盂腎炎、血吸蟲(chóng)病、囊性纖維化等疾病也較常并發(fā)此病。皮下注射海洛因(二醋嗎啡)致慢性化膿性皮膚感染，以及有報(bào)道繼發(fā)性淀粉樣變性與人類(lèi)免疫缺陷病毒感染有關(guān)，這些都支持了淀粉樣物是抗原-抗體反應(yīng)之結(jié)果，抗原-抗體復(fù)合物的直接沉積，或是過(guò)量的抗原-抗體反應(yīng)時(shí)，淀粉樣物是抗體合成中的副產(chǎn)品。有的研究還指出，在這過(guò)程中補(bǔ)體起重要作用。此外，有些自身免疫性疾病患者也可見(jiàn)淀粉樣變性，最常見(jiàn)的是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有報(bào)道1000例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨訪10年后有3.1%因并發(fā)淀粉樣變性而死亡;其次為強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進(jìn)行性硬化癥、Still病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、Behcet病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病及Wipple病等。

　　有學(xué)者認(rèn)為，淀粉樣物是一種生理性物質(zhì)，正常人體內(nèi)存在微量，且隨年齡增長(zhǎng)而增多。一旦T細(xì)胞功能減退而B(niǎo)細(xì)胞功能亢進(jìn)，則淀粉樣物產(chǎn)生就過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致病理改變;或者是B細(xì)胞功能有缺陷，產(chǎn)生異常輕鏈，因其溶解度低而易沉積于組織中，造成淀粉樣變性。實(shí)驗(yàn)表明，胸腺先天性發(fā)育不全時(shí)，淀粉樣變性的誘發(fā)時(shí)間縮短，說(shuō)明了T細(xì)胞功能在發(fā)病中的重要性。

　　3.遺傳因素

臨床上，淀粉樣變性常見(jiàn)于某些遺傳性疾病如家族性地中海熱、家族性淀粉樣物多神經(jīng)病變、家族性淀粉樣物心肌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)鏏lzheimer病、Down綜合征和遺傳性大腦出血性淀粉樣變性等，因而認(rèn)為淀粉樣變性與遺傳有一定關(guān)系。

　　4.漿細(xì)胞疾病

若干漿細(xì)胞疾病會(huì)發(fā)生淀粉樣變性，如多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病等。Osserman等強(qiáng)調(diào)了Bence-Jones蛋白與淀粉樣變性間的關(guān)系，認(rèn)為淀粉樣變性患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結(jié)合的傾向，稱(chēng)之為致淀粉樣物Bence-Jones蛋白。Glenner等通過(guò)氨基酸序列研究證實(shí)了某些淀粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區(qū)相同，故輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列與淀粉樣變性密切相關(guān)。Glenner等還用胃蛋白酶(pH 3.5，37℃)消化單株Bence-Jones蛋白，制造淀粉樣物纖維，結(jié)果具有淀粉樣物的典型電鏡改變和特征性的染色反應(yīng)。在AL蛋白中，λ輕鏈與淀粉樣變性的關(guān)系比κ輕鏈更為密切，λ輕鏈也有β-折疊式結(jié)構(gòu)。

　　5.腫瘤性疾病

有不少惡性腫瘤患者常并發(fā)淀粉樣變性，如Hodgkin病、惡性淋巴瘤、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、重鏈病，以及直腸、肺、肝、腎及食管的癌癥都可發(fā)生繼發(fā)性淀粉樣變性。

　　6.其他

長(zhǎng)期血液透析致AH蛋白過(guò)度增加亦可伴發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變性。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　淀粉樣變性的確切發(fā)病原理不甚明了。總體認(rèn)為，正常人不斷有少量淀粉樣物產(chǎn)生，而又不斷地被機(jī)體的溶解機(jī)制所消除，兩者達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡而不致有淀粉樣物在體內(nèi)沉積。只有當(dāng)各種原因使淀粉樣物產(chǎn)生過(guò)多，或是消除過(guò)少，或是兩者兼有才使淀粉樣物沉積。

　　在所有的淀粉樣變性中，纖絲蛋白都有一種血清前質(zhì)蛋白。因外界刺激導(dǎo)致能被沉積或被降解為淀粉樣物纖絲的前質(zhì)蛋白過(guò)度產(chǎn)生，使其血清濃度增高，或在某種情況下，淀粉樣物前質(zhì)蛋白基因突變使其基本結(jié)構(gòu)改變，是導(dǎo)致淀粉樣變性的一個(gè)因素。如在繼發(fā)性淀粉樣變性中，外界的某種刺激物促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-1刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生大量的SAA，SAA一方面被分解代謝，而另一方面被降解為AA蛋白。在對(duì)淀粉樣物敏感的小鼠中，給予外源性的SAA后可見(jiàn)其快速地?fù)胶希M(jìn)入淀粉樣物纖絲。在體外，使用來(lái)自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導(dǎo)致淀粉樣物纖絲的形成，從而推測(cè)在透析相關(guān)的淀粉樣變性中，由于腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高，而當(dāng)今透析膜未能減少其濃度，致使異常升高的血清β2-MG為淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造了條件。又如在家族性多神經(jīng)病變中，因單個(gè)氨基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過(guò)程無(wú)效，或可以因形態(tài)的改變而導(dǎo)致變異的前清蛋白以淀粉樣物纖絲的形式沉積。

　　在淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展中，前質(zhì)蛋白的內(nèi)在特性決定了其易感性。在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)僅某些輕鏈的亞型可轉(zhuǎn)變?yōu)榈矸蹣游锢w絲。臨床上僅15%～20%的多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有淀粉樣變性，如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產(chǎn)生淀粉樣物纖絲。這種輕鏈具有異常的結(jié)構(gòu)特征。至于單克隆輕鏈被沉積為淀粉樣物靠何種機(jī)制還不清楚，但從一例與骨髓瘤有關(guān)的淀粉樣變性患者的體外骨髓細(xì)胞培養(yǎng)中顯示，淀粉樣物存在于巨噬細(xì)胞中，而漿細(xì)胞中則無(wú)。由此推測(cè)，漿細(xì)胞合成輕鏈蛋白，接著由巨噬細(xì)胞加工產(chǎn)生淀粉樣物。

　　實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，在正常人的單核細(xì)胞和鼠的腹腔巨噬細(xì)胞中有一種或多種表面相關(guān)蛋白酶，這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力。而繼發(fā)性淀粉樣變性患者的單核細(xì)胞，在體外不能降解SAA。由此推測(cè)，單核細(xì)胞的功能紊亂是導(dǎo)致淀粉樣變性的又一個(gè)因素。

　　此外，在淀粉樣物纖絲的形成和發(fā)展過(guò)程中有兩種因子參與，即淀粉樣物增強(qiáng)因子和消退因子。從淀粉樣變性之前的鼠脾中提取的增強(qiáng)因子可以縮短用酪蛋白誘發(fā)淀粉樣變性的時(shí)間。還已確定，血清中存在著能促進(jìn)懸浮于瓊脂中的AA淀粉樣物纖絲溶解的因子。但其在淀粉樣變性發(fā)病中的確切作用尚未明了。

　　有關(guān)在人類(lèi)淀粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少，甚至在淀粉樣變性的家族形式中，有缺陷的基因操縱淀粉樣物在特異部位沉積的確切機(jī)制也還有待于進(jìn)一步闡明。

　　一般認(rèn)為，淀粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機(jī)制可能是由于這些蛋白通過(guò)毛細(xì)血管壁時(shí)，一部分沉積于血管壁，其余的則彌散到細(xì)胞外，組織間隙中，致局部組織增生、肥大、萎縮，導(dǎo)致組織損傷，臟器的功能障礙。在此過(guò)程中，各種炎性介質(zhì)、體內(nèi)的各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等都參與，并起到不同程度的作用，但確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。