國內(nèi)化藥改良新藥研發(fā)驚喜連連 齊魯制藥稱霸口溶膜領(lǐng)域

最近，國內(nèi)化學(xué)改良新藥研發(fā)驚喜，石藥集團(tuán)順鉑膠束注射批準(zhǔn)臨床，齊魯制藥提交磷酸奧司他韋口溶膜臨床申請……2021年國內(nèi)化學(xué)改良新藥爆發(fā)，13種產(chǎn)品批準(zhǔn)，2022年4種產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，19種產(chǎn)品沖刺上市。口溶膜、微球、脂質(zhì)體、膠束等高端制劑已逐漸成為改良新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。齊魯、石藥、綠葉、麗珠等國內(nèi)巨頭正在加快布局，抓住萬億（化學(xué)藥品和生物藥品）的市場高地。

齊魯稱霸口溶膜領(lǐng)域，出現(xiàn)了19種化學(xué)改良新藥。

改進(jìn)新藥是對上市藥品的改進(jìn)，強(qiáng)調(diào)效率，具有成功率高、回報(bào)高、風(fēng)險(xiǎn)低、生命周期長等優(yōu)點(diǎn)，已成為新藥研發(fā)的主流。大多數(shù)產(chǎn)品都有一定的臨床基礎(chǔ)，在市場競爭中具有很大的優(yōu)勢。

中國藥品注冊分類改革后，越來越多的企業(yè)參與了改良新藥的研發(fā)和生產(chǎn)。2020年以來，19種改良新藥改良新藥19種，其中2021年占13種，2022年至今批準(zhǔn)4種。

優(yōu)先考慮5個(gè)，其中注射利培酮微球(II)具有明顯的治療優(yōu)勢，海外共線，重大專項(xiàng)品種，水合氯醛/糖漿組合包裝，恩替卡韋顆粒為兒童用藥，鹽酸米托醌脂質(zhì)體注射液為突破性治療藥物。

從改進(jìn)的角度來看，左奧硝唑片、左奧硝唑氯化鈉注射液、左奧硝唑分散片、左奧硝唑膠囊和左亞葉酸注射改善了功效和安全性。

在劑型改進(jìn)方面，自2010年以來，中國制藥企業(yè)更喜歡將普通片改為膠囊、分散片和緩釋片，主要是為了改變，缺乏臨床價(jià)值；近年來，口溶膜、脂質(zhì)體、微球等高科技或高專利障礙的新藥已成為市場熱點(diǎn)。

齊魯擁有三種口溶膜，引起了市場的廣泛關(guān)注。除奧氮平口溶膜外，孟魯司特鈉口溶膜，他達(dá)拉非口溶膜目前是獨(dú)家的，公司還提交了鹽酸美金剛口溶膜和阿里哌唑口溶膜的上市申請，相關(guān)驗(yàn)收號(hào)正在審批中。該公司在其官方微信上表示，齊魯在中國處于領(lǐng)先地位。

2022年，領(lǐng)先的脂質(zhì)體企業(yè)石藥公司獲得了公司的第二種脂質(zhì)體制劑。鹽酸米托醌脂質(zhì)體注射液是世界上第一種，并獲得了美國FDA孤兒藥的資格。據(jù)證券報(bào)道，米托醌脂質(zhì)體的銷售峰值預(yù)計(jì)將達(dá)到100億元。

綠葉注射利培酮微球（II）是公司批準(zhǔn)的第一種微球制劑，也是中國神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域的第一種微球制劑。目前，公司另一種微球制劑注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球正在生產(chǎn)和審查中。

與普通紫杉醇注射劑相比，注射紫杉醇聚合物膠束在增加溶解度、增強(qiáng)靶向性和降低不良發(fā)生率方面具有明顯優(yōu)勢。根據(jù)公司年報(bào)數(shù)據(jù)，注射紫杉醇聚合物膠束的毛利率達(dá)到92.75%。這種新藥是一種廣譜抗腫瘤藥物，市場空間巨大。

科倫、人福、麗珠...重大改良新藥即將上市。

隨著國內(nèi)化學(xué)改良新藥研發(fā)熱浪的持續(xù)，科倫、人福、麗珠等國內(nèi)明星制藥企業(yè)將迎來五大類產(chǎn)品上市。

表2:2019年以來報(bào)產(chǎn)并正在審查的2類化學(xué)新藥(不含新適應(yīng)癥)

抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑即將迎來三種新的改良藥物，其中注射醋酸戈舍瑞林緩釋微球作為第二種綠葉微球，預(yù)計(jì)將實(shí)現(xiàn)世界上第一種。2020年，戈舍瑞林在中國城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（以下簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）的銷售規(guī)模超過30億元；注射醋酸曲普瑞林微球?qū)⒊蔀辂愔榕鷾?zhǔn)的第二種上市微球制劑。2020年，曲普瑞林也是中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的10多億品種。

神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域?qū)⒂瓉?種新的改良藥物。中國第一個(gè)阿立噻唑口溶膜之間的爭議落在齊魯和力品藥業(yè)（廈門）|廈門力卓藥業(yè)之間。2020年，阿立噻唑在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額超過10億元；依達(dá)拉奉舌下片優(yōu)先考慮。舌下片具有不受醫(yī)療條件和患者依從性限制的優(yōu)點(diǎn)。2020年，依達(dá)拉奉在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的終端銷售額也超過10億元；異氟烷注射液是宜昌人福藥業(yè)近十年來首次生產(chǎn)的改良新藥。如果該產(chǎn)品成功獲批，將成為公司在改良新藥領(lǐng)域的新突破。

在生殖泌尿系統(tǒng)和性激素藥物領(lǐng)域，將有兩種口溶膜。西地那非和他達(dá)拉非已成為ED藥物的重要品種。目前，只有科倫報(bào)告了檸檬酸西地那非口溶膜的生產(chǎn)情況。他達(dá)拉非口溶膜有望迎來中國第二大口溶膜。

近十年來，200多種改良新藥獲批臨床，恒瑞、南京優(yōu)科沖刺報(bào)產(chǎn)。

表3:自2012年以來，已獲批臨床，并已進(jìn)入II期以上部分改良新藥(不含新適應(yīng)癥)。

近十年來，獲批的化學(xué)改良新藥超過200種（按產(chǎn)品名稱+企業(yè)名稱統(tǒng)計(jì)），截至目前，已開展臨床工作。

目前，恒瑞硫酸氫伊伐布雷定緩釋片的研發(fā)進(jìn)展最快。新藥已完成中重度慢性心力衰竭合并左心室收縮功能不全適應(yīng)癥的III期臨床實(shí)踐。目前，國內(nèi)市場上只有普通片劑。施維雅的原始研究藥物已獲批進(jìn)口。三家國內(nèi)制藥企業(yè)已獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)，暫時(shí)沒有緩釋片上市銷售。2020年，鹽酸伊伐布雷定片原始研究藥物在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額超過1億元。

南京消化性潰瘍引起的上消化道出血適應(yīng)癥的III期臨床也已完成應(yīng)癥的III期臨床也已完成。該產(chǎn)品用于結(jié)構(gòu)修改。目前，參與研發(fā)的企業(yè)較多。已批準(zhǔn)8家企業(yè)的2類臨床申請，南京優(yōu)科藥物進(jìn)展最快。蘭索拉唑是中國公共醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端品種超過30億元。近年來，銷售額有所下降。新藥的改進(jìn)提高了療效和安全性，市場潛力可預(yù)測。

目前，III期臨床仍有5種新的改良藥物。新立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片和阿利沙坦酯帕胺緩釋片是復(fù)方制劑，適應(yīng)癥為原發(fā)性高血壓。近年來，復(fù)方制劑在慢性病領(lǐng)域的銷售額迅速增長。在集中采礦的壓力下，改良新藥有望突破枷鎖，開辟新世界。

近年來，恒瑞也在積極布局脂質(zhì)體制劑。2021年，公司提交了布比卡因脂質(zhì)體注射液三種仿制上市申請，預(yù)計(jì)將成為公司在該領(lǐng)域批準(zhǔn)的第一款產(chǎn)品，而鹽酸伊利替康脂質(zhì)體注射液預(yù)計(jì)將成為公司的第二種脂質(zhì)體制劑。伊利替康脂質(zhì)體注射劑是一種熱門產(chǎn)品。目前，六家企業(yè)已獲得臨床批準(zhǔn)，恒瑞進(jìn)展最快。2020年，伊利替康在中國公共醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額超過10億元。

結(jié)語

目前，對仿制藥的壓力是不言而喻的。改良藥物已成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的主流。與仿制藥相比，技術(shù)或?qū)＠趬靖撸芷陂L，回報(bào)率高。對于患者來說，改良新藥有助于提高藥物效果，減少用藥次數(shù)，增強(qiáng)適應(yīng)性，減少副作用，提高安全性。