凱濟維(更昔洛韋注射液)

酒石酸伐尼克蘭片

本品主要成份為更昔洛韋。

本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭。

湖北科倫藥業有限公司

R-Pharm Germany GmbH

國藥準字H20051884

注冊證號H20171222

本品用于預防可能發生于有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒??；治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎。

適用于成人戒煙。

1、對于腎功能正常者： （1）治療CMV視網膜炎的標準劑量： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用14-21天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 （2）預防器官移植受者的巨細胞病毒?。?①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7－14天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。 2、特殊用藥指導： （1）對于腎功能不全患者，參照下表推薦劑量和用藥間隔的調整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始計量5.0mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量5.0mg/kg，用藥間隔24小時。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔12小時，維持計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始計量2.5mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，用藥間隔24小時。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始計量1.25mg/kg，用藥間隔24小時，維持計量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根據以下給出的公式與血清肌酐相關聯。 接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進行。本品需在血液透析完成后短時間內給藥，因為血液透析可減少約?0%的血漿濃度。由于對腎功能不全病人推薦使用調整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應密切監控。 （2）患者的監測：由于接受更昔洛韋的患者發生粒細胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高，建議經常進行全血細胞計數和血小板計數，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現血細胞減少者，或治療開始時中性粒細胞計數小于1000個/μL者。 （3）減量：腎功能不全患者需減低劑量。對于出現中性粒細胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量。更昔洛韋不可用于嚴重中性粒細胞減少（ANC小于500個/μL）或嚴重血小板減少（血小板小于25000個/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根據體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達50mg/ml,再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復方氯化鈉注射液、復方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。 注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg。...

對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。

無論是否接受成煙治療,戒煙本身即伴隨多種癥狀例如曾有報道試圖戒煙的患者出現煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設計及結果分析中未對所出現的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關性進行區分。本品的多項臨床研究涉及約4.000名患者，治療時間最長為1年(平均給藥84天)。如出現不良反應;通常發生在治療的第一周，嚴重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應發生活無差異。完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg報告最多的不良事件為惡心(28.6%)。惡心多數發生在治療的早期，嚴重程度為輕至中度，很少導致治療的中斷。 因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中治療組常見不良事件的治療中斷率為:惡心(2.7%， 安慰劑組0.6%)、 頭痛(0.6%， 安慰劑組1.0%)、失眠(安慰劑組1.2%)及夢境異常(0.2%， 安慰劑組0.2%). 不良反應表 下表中所列為治療組發生率高于安慰劑組的不良反應，均按照系統器官種類及發生頻率排列:很常見(1/10),

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 風險總結 關于孕婦使用伐尼克蘭的可用人體數據不足，無法提供藥物相關風險信息。妊娠期間吸煙對母體、胎兒和新生兒都存在風險( 見臨床注意事項)。在動物研究中，在器官形成期以相當于人保最大推薦劑量(MRHD)時暴露量50倍的暴露量給藥時，伐尼克蘭未導致嚴重畸形，但導致胎兒體重降低。此 外，器官形成期到哺乳期，按相當于MRHD時人體暴露量的36倍的母體暴解量向妊娠大鼠給予伐尼克蘭對子代產生了發育毒性(見數據) . 與不吸煙的孕婦相比，妊娠期間吸煙的孕婦所產嬰兒患唇腭裂的預計背景風險增加

本品用于預防可能發生于有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒??；治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發生的巨細胞病毒性視網膜炎。

適用于成人戒煙。

據資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應詳細情況如下： 1、AIDS患者： （1）3個對照、隨機、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網膜炎維持治療的臨床試驗已經完成。在這些試驗中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項安慰劑對照、隨機、Ⅲ期試驗中，由于不良事件，并發疾病發生或惡化，或化驗檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗中的化驗檢查和不良事件總結見說明書。 （2）不良事件：下表顯示了在3個接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗和一個使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預防CMV病的臨床試驗中，報告率大于或等于5%的不良事件。 （3）在3個比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網膜炎維持治療的隨機試驗和一個Ⅲ期隨機試驗比較更昔洛韋口服制劑與安慰劑預防CMV病的臨床試驗中報告率≥50%的不良事件（具體見說明書）。 （4）以下事件在試驗中出現頻率高，但其在安慰劑治療的個體發生率相同或更高：腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。 （5）視網膜剝離：視網膜剝離在CMV視網膜炎個體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發生。與更昔洛韋治療關系尚未知。視網膜剝離發生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網膜炎患者應經常進行眼科檢查，以監測患者視網膜的狀況并發現任何其他視網膜病變。 2、器官移植受者： （1）有3個更昔洛韋注射制劑的對照臨床試驗和1個更昔洛韋口服制劑的對照臨床試驗評價其在器官移植受者預防CMV病。這些研究中的化驗檢查和不良事件報道總結如下。 （2）實驗室檢查：下表顯示觀察到的粒細胞減少癥（中性粒細胞減少）和血小板減少癥的發生率（具體見說明書）。 （3）在4個試驗中的3個，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現血清肌酐水平升高。這些試驗中的大多數患者同時接受環孢素治療。對腎功能損害的機制尚不清楚。 （4）但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監測腎功能是必要的，特別是那些同時接受可能引起腎毒性藥物的患者。 3、一般反應： 在對AIDS或器官移植受者的對照臨床試驗中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關的其他不良事件如下： （1）全身反應：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 （2）消化系統：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系統：全血細胞減少。 （4）呼吸系統；咳嗽增加，呼吸困難。 （5）神經系統：夢境異常，焦慮，神志錯亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫。 （6）皮膚和附屬器：脫發，皮膚干燥。 （7）特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯，耳鳴，玻璃體病變。 （8）代謝和營養異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕。 （9）心血管系統：高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 （10）泌尿生殖系統：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 （11）骨骼肌肉系統：關節痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。 （12）接受更昔洛韋的患者出現以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應用中報道的不良事件： 以下事件是在該藥品批準上市后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發報告，因此無法預計其發生率。 酸中毒，過敏反應，關節炎，支氣管痙攣，心博停止，心臟傳導異常，白內障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經麻痹，外周組織缺血，

伐尼克蘭選擇性的與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體亞型結合產生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結合，這是伐尼克蘭發揮戒煙作用的機制。 體外電生理學研究及體內神經化學研究顯示，伐尼克蘭與神經α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合并激發受體介導的活動，但該作用顯著弱于尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統，而這正是吸煙強化-獎賞作用的潛在神經機制。伐尼克蘭對α4β2尼古丁乙酰膽堿受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結合力強于與其它常見尼古丁受體(α3β4 ]500倍，α7]3500倍，α1βγδ ]20,000倍)、非尼古丁受體及轉運蛋白（]2000倍）的結合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力（Ki=350nM)。 毒理研究 遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：在生育力和早期胚胎發育試驗中，雄性大鼠與雌生大鼠經口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達15mg/kg/天(根據AU

警告：如果絕對中性粒細胞計數少于500個細胞/μL或血小板計數少于25000個細胞/μl不能使用本品。 1、患者須知： （1）所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細胞減少癥(中性粒細胞減少癥)，貧血和血小板減少癥。并易引起出血和感染，必要時需進行劑量調整，包括停藥。應強調在治療中密切接受血細胞計數檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關。 （2）應警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。 （3）應警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應避孕。 （4）應警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤。雖然沒有對人類進行相關研究的資料，更昔洛韋應被認為是一中潛在的致癌物。 （5）所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴重的粒細胞減少癥（中性粒細胞減少癥）。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。 （6）HIV陽性伴CMV視網膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續經歷視網膜炎的發展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 （7）器官移植受者：應警告器官移植受者，在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受者腎損害的發生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定，且大多數病例為可逆反應，但在同一試驗中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發生率高，提示本品起重要作用。 2、實驗室檢查 （1）由于接受本品的患者出現中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數和血小板計數檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數低于1000個/μL者，應每天進行血細胞計數檢查。如中性粒細胞計數在500/μL以下或血小板計數在25000/μL以下時應當暫停用藥。直至中性粒細胞增至750/μL以上時方可重新給藥。 （2）在評價更昔洛韋的臨床試驗中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監測血清肌酐和肌酐清除率以進行必要的劑量調整。 3、更昔洛韋不能治愈巨細胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止復發。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴重的不良反應，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔時間尚未得知。 5、兒童用藥：本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎。僅在仔細評價且認為潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報道的兒童不良事件與成人報道的事件相似。粒細胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報道的不良事件。 6、老年用藥：本品在老年患者的藥代動力學資料尚未確立。由于老年個體通常腎小球濾過率低，故在本品治療前和治療中應特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上的患者，不能確定他們的反應是否與年輕個體不同。其他的臨床實踐也沒有確定老年患者和年輕患者反應差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應特別小心，通常從劑量范圍的最低點開始。 7、藥物過量：靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉的各類血小板減少癥，持續性骨髓抑制，可逆性中性粒細胞減少或粒細胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對于用藥過量患者，透析能降低藥物血漿濃度。

警告 1.神經精神癥狀和自殺 在本品上市后經驗中，出現了行為或思維改變、焦慮、精神病、情緒變動、攻擊行為、抑郁、自殺意念和行為以及自殺企圖的報告。一項大型的隨機、雙目、活性和安慰劑對照研究，比較了在具有和不具有精神疾病史的患者中，使用伐尼克蘭、安非他酮、尼古丁替代療法貼片(NRT)或安慰劑進行戒煙治療時出現嚴重精神神經事件的風險。主要安全性終點為上市后經險中所報告的-系列復合精神神經不良事件。與安慰劑組的主要復合終點相比較，在具有和不具有精神疾病史的忠者中使用伐尼克蘭并未增加嚴重精神神經不良事件出現的風險(見[臨床試驗]針對具有和不具有精神疾病史的受試者的精神神經安全性研究)。抑郁情緒可能是一個尼古丁戒斷癥狀。抑郁，包括罕見的自殺意念和自殺企圖。臨床醫生應該意識到，在云試通過治療或不通過治療來戒煙的忠者中，均有出現嚴重的精神神經癥狀急癥的可能性。如果惠者在接受伐尼克蘭治療時出現嚴重的精神神經癥狀，則應立即停用伐尼克蘭并聯系醫護人員，對治療進行重新評估。 精神疾病史 無論是否接受藥物治療，戒煙本身即與潛在精神疾病(如抑郁癥)的惡化相關。 伐尼克蘭戒煙研究提供了與具有精沖疾病史患者相關的數